中科院上海生化细胞所研究新发现打破常理:肝脏炎癌转变过程并非渐变式而是骤变式发展

2017-10-20     浏览次数:451     收藏

癌症的诱因众多且过程复杂,尽管已有研究表明慢性炎症在诱导癌症发生起了重要作用,但炎癌恶性转变的机制和过程仍有待揭示。肝脏炎癌恶变的前兆信号有哪些? 如何实现癌变的前兆诊断? 这些都是癌症的有效防治的关键议题。有别于疾病早期诊断,前兆诊断旨在鉴定疾病即将发生恶化的临界状态或阶段(Pre-disease state或 pre-transition state),从而实现真正意义上的早期诊断。

中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所的陈洛南、曾嵘、吴家睿教授团队在JMCB最新期刊发表的研究成果表明,肝脏炎癌转变过程,并非传统上认为的渐进式量变积累导致质变的过程,而是存在骤变式过渡的拐点。

为了模拟人类慢性肝炎恶化为肝癌的过程,该研究选用WHV/c-myc转基因小鼠模型来探索内源性(原癌基因突变)和外源性(病毒感染)共同作用引发的炎症向肝癌恶性转化的前兆信号和潜在机制。基于WHV/c-myc转基因小鼠的肝癌发生过程,研究者们采集并检测转基因小鼠和作为参照的wt-C57BL/6 小鼠的肝脏样本在不同的病理阶段对应时间点的高通量蛋白质组学数据;应用鉴定动态网络生物标志物(Dynamical network biomarker,DNB)的方法,鉴定到肝炎向肝癌恶性转化的关键临界阶段,并挖掘具有预警该临界阶段的前兆信号;其后,通过整合DNB分子及其邻接蛋白质构建了DNB相关网络(DNB-associated network),分析该网络的结构动态变化和所涉及的生物功能失调;进一步揭示在炎癌转化过程中DNB蛋白质PLA2G6和CYP2C44及其相关的差异表达蛋白质(DEPs)和差异共表达蛋白质对(DCEs)所涉及的脂质代谢和TRP通道对炎症介质的调控交互影响,最终导致肝功能受损和促发炎症向肿瘤恶化的假设机制。此外,PLA2G6作为c-Myc的下游调控基因,在肝癌发生过程中,它们的表达均呈现U型变化趋势,且拐点恰好为炎癌转化的临界阶段。该工作不仅揭示了肝脏炎癌转变过程并非渐变式而是骤变式的发展,这为临床应用肝癌前兆诊断和预防提供了新方向;也提示了关键的DNB分子PLA2G6和CYP2C44在肝脏炎癌转化过程中可能蕴含了重要的前兆信息,其下游调控网络也为致病机制研究开拓了新思路。

该研究工作于2017年6月26日在线发表在国际知名期刊《分子细胞生物学杂志》(Journal of Molecular Cell Biology)。研究得到了中国科学院战略性先导科技A类专项“个性化药物——基于疾病分子分型的普惠新药研发”的支持,以及国家自然科学基金委和科技部有关项目的资助。

文章链接:https://academic.oup.com/jmcb/article-lookup/doi/10.1093/jmcb/mjx021


(供稿部门:曾嵘课题组、吴家睿课题组;供稿人:李辰)